Bilim İnsanları Beyin Yaşlanmasını Kaynağında Tersine Çevirmeye Yardımcı Olabilecek “Ana Düzenleyiciyi” Keşfediyor

insan beyni bir gecede “kırılmaz”. Yıllar geçtikçe (genellikle onyıllar boyunca) nöronlar, düşünceyi ve hafızayı sağlam tutan amansız temizlik işine ayak uydurmak için sessizce mücadele eder: doğru genleri açıp kapatmak, doğru proteinleri yapmak ve toksik hale gelenleri temizlemek.

Bu moleküler bakım bozulduğunda sonuçlar felaket olabilir. Alzheimer en yaygın ve yıkıcı örnek olarak duruyor.

Artık bilim insanları, beyin yaşlanmasının kontrol hiyerarşisinde olağandışı derecede üst sıralarda yer alan, güçlü bir moleküler “ana düzenleyici” gibi görünen bir şeyi tanımladılar. Yayınlanan bir çalışmada Genomik Psikiyatri, New Mexico Üniversitesi'nden araştırmacılar OTULIN adlı tek bir proteinin, nöronların gen ekspresyonunu, RNA stabilitesini ve en önemli proteinler beyin yaşlanmasında rol oynayanlar: tau.

Araştırmacılar, OTULIN'i insan nöronlarında manipüle ederek tau seviyelerini önemli ölçüde değiştirmeyi ve nöronal transkriptomun büyük bölümlerini yeniden şekillendirmeyi başardılar.

Bulgular, bu ana düzenleyiciyi hedeflemenin, prensipte, onu harekete geçiren bazı moleküler programların sıfırlanmasına yardımcı olabileceğini öne sürüyor. beyin yaşlanması ve nörodejenerasyon, yalnızca bunların aşağı yöndeki sonuçlarını tedavi etmek yerine.

UNM Tıp Fakültesi'nin baş yazarı ve profesörü Dr. Karthikeyan Tangavelou, "Patolojik tau, hem beyin yaşlanmasının hem de nörodejeneratif hastalığın ana aktörüdür" dedi. basın bülteni. "Nöronlardaki OTULIN'i hedef alarak tau sentezini durdurursanız, sağlıklı bir beyni yenileyebilir ve beynin yaşlanmasını önleyebilirsiniz."

Tau uzun zamandır Alzheimer hastalığı ve buna bağlı demanslarda merkezi bir oyuncu olarak tanınmaktadır. Sağlıklı koşullar altında tau, nöronların iç yapısının stabilize edilmesine yardımcı olur. Ancak yaş ve hastalıkla birlikte tau olur. anormal şekilde değiştirilmiş ve Alzheimer beyninin patolojik bir özelliği olan nörofibriler yumakları oluşturarak bir araya gelmeye başlar.

Yavaşlatma veya tersine çevirme çabaları beyin yaşlanması sınırlı klinik başarı ile genellikle bu düğümleri temizlemeye veya ilk etapta tau'nun topaklanmasını önlemeye odaklanmışlardır.

Bu yeni çalışma farklı bir yaklaşım benimsiyor. Araştırmacılar, patolojik tau ortaya çıktıktan sonra nasıl ortadan kaldırılacağını sormak yerine, zamanla nöronların içindeki tau ifadesini ve stabilitesini neyin kontrol ettiğini sordular.

Buldukları yanıt, daha önce ubikuitinasyonu düzenlemedeki rolüyle bilinen bir protein olan OTULIN'de yatıyor olabilir; bu protein, hücrelerin proteinleri geri dönüşüm için etiketlemek veya stres ve bağışıklık tepkilerini tetiklemek için kullandığı bir sistemdir.

OTULIN, doğrusal veya M1'e bağlı ubikuitin zincirleri adı verilen spesifik bir moleküler etiket sınıfını ortadan kaldırır. Şimdiye kadar nöronlardaki işlevi, özellikle de beyin yaşlanması ve nörodejenerasyon bağlamında tam olarak anlaşılmamıştı.

Araştırmacılar, geç başlangıçlı sporadik Alzheimer hastalığı olan bir bireyden üretilen, insan kaynaklı pluripotent kök hücreden türetilmiş nöronları kullandılar. Laboratuarda yetiştirilen bu nöronlar doğal olarak anormal tau biriktiriyor ve bu da onları hastalıkla ilgili süreçlerin incelenmesi için güçlü bir model haline getiriyor.

Ekip bu hücreleri sağlıklı kontrollerden elde edilen nöronlarla karşılaştırdığında çarpıcı bir model ortaya çıkardı. Alzheimer nöronları, önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde OTULIN proteini ve yüksek seviyelerde fosforile tau (bilişsel gerilemeyle en yakından bağlantılı toksik form) içeriyordu.

Bu ilişki, OTULIN'in sadece olaya seyirci kalmayabileceğini öne sürdü. yaşlanan nöronlarancak tau patolojisine aktif katkıda bulunan bir kişi.

Araştırmacılar daha sonra OTULIN'i değiştirmenin tau düzeylerini değiştirip değiştiremeyeceğini test etti. OTULIN'in enzimatik aktivitesini kısmen bloke etmek için küçük bir molekül inhibitörü kullanarak, Alzheimer'dan türetilen nöronlarda önemli fosforile tau formlarında azalmalar gözlemlediler.

Etki orta düzeyde olsa da, OTULIN aktivitesinin geri çevrilmesinin nöronları daha sağlıklı bir moleküler duruma doğru itebileceğini öne sürdü.

En açıklayıcı sonuçlar gen düzenleme deneylerinden geldi. Araştırmacılar OTULIN genini silmek için CRISPR-Cas9'u kullandıklarında tau seviyeleri hızla düştü. Bazı nöron modellerinde hem toplam tau hem de patolojik tau neredeyse yok oldu.

Önemli olan bunun nedeni proteinin daha verimli bir şekilde parçalanması değildi. Bunun yerine, tau üretimine (MAPT geni tarafından kodlanan haberci RNA) yönelik genetik talimatlar etkili bir şekilde silindi.

Bu keşif, OTULIN'in rolünün büyük ölçüde yeniden yorumlanmasını zorunlu kılıyor. OTULIN, yalnızca protein temizliğinin düzenleyicisi olarak hareket etmek yerine, gen ifadesinin kendisini yönetiyor gibi görünüyordu. Büyük ölçekli RNA dizilimi bu hipotezi daha da doğruladı.

OTULIN'in çıkarılması, nöron boyunca RNA metabolizmasının yaygın şekilde bozulmasını tetikledi ve on binlerce transkriptin ifadesini değiştirdi. RNA stabilitesi, bozulması ve transkripsiyonel kontrolde rol oynayan genler derinden etkilenmiştir.

Tau, bu küresel değişime yakalanan birçok genden yalnızca biriydi, ancak onun ortadan kaybolması, OTULIN'in nöronun düzenleyici mekanizmasına ne kadar derinden gömülü olduğunun altını çizdi.

Araştırmacılar şöyle yazıyor: "Birlikte, sonuçlarımız ilk kez OTULIN'in gen ekspresyonunu ve RNAmetabolizmasını düzenlemede kanonik olmayan bir rol oynadığını gösteriyor; bu da nöronlarda tau toplanmasını şiddetlendirmede önemli bir patojenik role sahip olabilir." "Dolayısıyla OTULIN, AD (Alzheimer hastalığı) ve ADRD (Alzheimer hastalığına bağlı demans) için yeni bir potansiyel terapötik hedef olabilir.

O gelince beyin yaşlanma, bu çok büyük bir şey. Yaşlanma giderek tek bir proteinin veya yolun başarısızlığı olarak değil, gen ağları arasındaki koordinasyonun kademeli olarak kaybı olarak anlaşılmaktadır. Özellikle RNA metabolizması, yaşlanan nöronlarda kritik bir güvenlik açığı olarak ortaya çıkmıştır.

​Eğer OTULIN bu süreçlerin ana düzenleyicisi olarak görev yapıyorsa, o zaman aktivitesini değiştirmek teorik olarak daha iyi bir düzenin geri kazanılmasına yardımcı olabilir. gençlik dengesi gen ifadesinin.

Araştırmacılar bunun nedenini de vurguluyor beyin yaşlanması tedavisi çok zordur. OTULIN tau'yu tek başına düzenlemez. Etkisi inflamatuar sinyalleşmeye, protein kalite kontrolüne, otofajiye ve transkripsiyonel baskıya kadar uzanır. OTULIN'in tamamen ortadan kaldırılması, bazıları kontrolsüz inflamasyonu veya hücresel stresi önleyen koruyucu tepkileri temsil edebilen büyük transkriptomik değişikliklere neden oldu.

Bu karmaşıklık, OTULIN'in basit bir açma-kapama düğmesi olmadığı anlamına gelir. Kısmi engelleme patolojik tau'yu azaltırken, proteinin tamamen kaybı, insan beyninde kopyalanması durumunda zararlı olabilecek geniş kapsamlı etkiler yarattı.

Araştırmacılar, OTULIN'i hedef alan herhangi bir terapötik stratejinin, aktivitesini tamamen kapatmak yerine modüle etmeyi hedefleyerek dikkatli bir şekilde ayarlanması gerektiğine dikkat çekiyor.

Bununla birlikte, kavramsal ilerleme önemlidir. Tau biyolojisini ve küresel RNA düzenlemesini yeniden şekillendirebilecek tek bir molekülü tanımlayan bulgular, bilim adamlarının beyin yaşlanmasını tersine çevirme konusundaki düşüncelerini yeniden şekillendiriyor.

Gelecekteki tedaviler, tek tek patolojik proteinleri kovalamak yerine, zaman içinde nöronal kimliği ve dayanıklılığı yöneten üst düzey düzenleyici sistemleri yeniden ayarlamayı hedefleyebilir.

Bu değişimin önemi Alzheimer hastalığının çok ötesine uzanıyor. Daha önce bildirildiği üzere BilgilendirmeAraştırmacılar, tamamen farklı bağlamlarda hızlanmış beyin yaşlanmasının işaretlerini zaten belgelediler; buna şunu gösteren bir çalışma da dahil: COVİD-19 karantinaları erken yapısal beyin yaşlanmasıyla ilişkilendirildi ergenlerde.

Bu bulgular, beyin yaşlanmasının sadece geç yaşama bağlı yavaş ve kaçınılmaz bir süreç olmadığı, aynı zamanda altta yatan düzenleyici sistemlerdeki aksaklıklar nedeniyle hızlandırılabilen veya potansiyel olarak yavaşlatılabilen dinamik bir süreç olduğu yönündeki bilimsel fikir birliğinin altını çiziyor.

Nöronların bu düzenleyici kontrolleri nasıl koruduklarını, kaybettiklerini veya geri yüklediklerini açıklayan keşifler, çevresel stres faktörlerinin, hastalıkların ve moleküler yanlış ateşlemelerin beyindeki aynı yaşlanma yollarında nasıl birleştiğine dair fikir veriyor.

Sonuçta OTULIN başka bir Alzheimer hedefinden daha fazlasını temsil ediyor. Beyin yaşlandıkça nöronların kendi genetik programları üzerindeki kontrolü nasıl kaybettiğini ve potansiyel olarak yeniden kazandığını anlamak için bir kapı olabilir.

Dr. Tangavelou, "OTULIN'in beyin yaşlanmasındaki rolünü incelemek için bir proje geliştiriyoruz" diye ekledi. "Bu, beyin yaşlanmasını tersine çevirmek ve sağlıklı bir beyne sahip olmak için daha fazla araştırma yapmak üzere birçok proje geliştirmek için harika bir fırsat."

Tim McMillan emekli bir kolluk kuvveti yöneticisi, araştırmacı muhabir ve The Debrief'in kurucu ortağıdır. Yazıları genellikle savunma, ulusal güvenlik, İstihbarat Topluluğu ve psikoloji ile ilgili konulara odaklanmaktadır. Tim'i Twitter'da takip edebilirsiniz: @LtTimMcMillan. Tim'e e-posta yoluyla ulaşılabilir: [email protected] veya şifreli e-posta yoluyla: [email protected]